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鈣穩(wěn)態(tài)，涉及細胞內(nèi)鈣離子的流動，對于細胞信號傳導和功能至關(guān)重要。重要的是，鈣會進入被稱為線粒體的細胞 “發(fā)電站”，在那里它微調(diào)能量的產(chǎn)生�，F(xiàn)在，天普大學劉易斯・卡茨醫(yī)學院的新研究表明，就線粒體而言，鈣還有另一個至關(guān)重要的功能 —— 作為線粒體超微結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)因子。

這項發(fā)表在《科學信號》雜志上的新研究，首次表明線粒體超微結(jié)構(gòu)是由鈣結(jié)合蛋白 MICU1 調(diào)控的。MICU1 對于線粒體接觸位點和嵴組織系統(tǒng)（MICOS）的功能是必需的，該系統(tǒng)控制著線粒體內(nèi)外膜的結(jié)構(gòu)。鈣、MICU1 和 MICOS 之間緊密協(xié)調(diào)的相互作用，對于調(diào)節(jié)細胞能量代謝和細胞死亡至關(guān)重要。

“我們從之前的研究中得知，MICU1 結(jié)合并調(diào)節(jié) MCU（線粒體中的主要鈣轉(zhuǎn)運體），并且 MICU1 基因的缺失會破壞線粒體的結(jié)構(gòu)，” 卡茨醫(yī)學院心血管研究中心主任、這項新研究的高級研究員約翰・W・埃爾羅德博士解釋道。

“這項研究的第一作者達南德拉・托馬爾發(fā)現(xiàn)，當 MCU 被敲除時，MICU1 仍然會形成高分子量復合物。這讓我們想到，MICU1 除了通過 MCU 通道調(diào)節(jié)鈣攝取之外，還在結(jié)合并發(fā)揮著其他作用�！�

為了研究 MICU1 在線粒體中存在第二種功能的可能性，埃爾羅德博士及其同事采用了一種稱為鄰近生物素化的方法，他們將生物素連接酶與 MICU1 蛋白分子融合。在這個系統(tǒng)中，任何與 MICU1 非常接近接觸的蛋白質(zhì)都會被標記上生物素。

然后，研究團隊在缺乏 MCU 的細胞中表達 MICU1 - 生物素連接酶融合蛋白，以分離和鑒定與 MICU1 結(jié)合的伙伴蛋白，這些蛋白與其與線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運體通道相互作用的經(jīng)典作用無關(guān)。

令人驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn) MICOS 復合物的兩個組成部分與 MICU1 強烈相互作用。

“MICOS 主要負責決定線粒體內(nèi)外膜的結(jié)構(gòu)，包括將內(nèi)膜折疊成嵴，” 埃爾羅德博士說。

嵴在調(diào)節(jié)線粒體的多種功能中起著重要作用，包括電子傳遞鏈、生物能量學和細胞死亡。

這項研究提供了一個框架，用于理解線粒體內(nèi)膜與線粒體內(nèi)部空間（或基質(zhì)）之間的鈣信號傳導。這些新發(fā)現(xiàn)也揭示了線粒體重塑背后的細胞信號通路，而線粒體重塑是疾病的一個常見特征。

“許多疾病都受到線粒體超微結(jié)構(gòu)的影響，并且在心血管疾�。ㄈ缧牧λソ撸┲�，一些 MICOS 成分會發(fā)生改變，” 埃爾羅德博士補充道。

雖然利用對 MICU1 和 MICOS 的理解來開發(fā)新療法還有很長的路要走，但對這些成分之間相互作用的深入了解為藥物研發(fā)奠定了必要的基礎(chǔ)。

更多信息：達南德拉・托馬爾等人，《MICU1 獨立于線粒體 Ca2 + 單向轉(zhuǎn)運體通道調(diào)節(jié)線粒體嵴的結(jié)構(gòu)和功能》，《科學信號》（2023 年）。DOI: 10.1126/scisignal.abi8948

期刊信息：《科學信號》

由天普大學提供